21款奔驰GLS450前脸采用更加垂直的设计，更大的进气格栅两侧是全新设计。作为豪华SUV中的旗舰，融合了强悍越野性能和舒适驾乘感受于一身，是一款能驾驭任何用车场景的高端SUV。在设计方面更为柔和大尺寸的轮毂和刹车盘都透露出浓厚的运动气息。
2021款奔驰GLS450值得一提的是新车配备的12.3寸的英寸液晶连体大屏幕，还增加有远程互联在线服务系统，该服务系统将包括自动紧急呼叫、事故救援，故障救援，远程车辆诊断等功能。内饰进行了新的设计，但也对部分GL的经典设计进行传承。如空调的出风口，多媒体操作面板，空调操作区等处都在现款GLS的基础上进行了小幅度优化，精髓得以保留。
21款奔驰GLS450后排腿部空间得到释放，后排座椅也将重新设计，舒适性提高。而且同时第三排座椅同样是成熟的座椅设计，能轻松容纳下两个主流体型的成年人。即使满员的情况下，它依然具备一个比较实用的后备厢空间，这一点确实很厉害。同时还可以通过放倒地二三排座椅以达到更大的储物空间。
21款奔驰GLS450造型也是比较的个性化，内嵌奔驰家族式星辉大标的设计，搭配左右两侧的前大灯灯组也将会采用更加圆润的设计，内部将会采用更加全新的设计风格，新车前脸下方将会采用贯穿式的进气口设计。
21款奔驰GLS450采用了全新家族设计语言。双幅飞翼式镀铬条横贯进气格栅，并进行了镂空或实心的三叉星徽，更显尊贵。前灯组内部结构有所调整，并融入了LED日间行车灯，即便在白天也有很高的辨识度，简约的风格把全新GLS衬托的更加大气。车身侧面基本基本与现款车型保持一致，车身修长，线条硬朗，向外隆起的前后翼子板充满了力量感，奔驰GLS450刚正威武的形象展露的一览无余。